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病因学（第1页）

病因学

流行病学研究发现前列腺癌发病的危险因素主要集中于3个方面：家族史、饮食和激素。此外，还有几个危险因素因为能在不同人群的研究中重复，所以最近也引起了重视。目前认为这些危险因素，至少包括部分已熟悉的因素，能够用同一个“激素对前列腺上皮影响”的假设来解释。我们将试图把流行病学的观察结果统一到这个有关激素的假设上来。

一、地区和种族差异

人口统计学研究发现前列腺癌的发病率存在地区性和种族性差异。到目前为止的统计资料表明非洲裔美国男性前列腺癌的发病率是世界上最高的，而亚洲男性，包括日本、中国，是最低的，其他亚洲种族也同样。既往报告这些高危人群和低危人群发病率的差异可达50～100倍。造成这种差异的原因据认为与不同种族激素水平的差异有关，另外，不同人群中检测前列腺癌策略的差异——PSA应用与否，也是原因之一。

二、雄激素在前列腺癌发生中的作用

过去10年中，我们已经了解，正常细胞转变为恶性细胞需要经过一系列遗传学改变。不管这些遗传学改变是何种机制，都必然涉及细胞分裂，所以细胞分裂是肿瘤发生机制中的最基本环节。前列腺细胞的分裂受雄激素控制。人类循环血中的雄激素主要为睾酮（T），睾酮弥散到前列腺上皮中，迅速地转变为具有更高代谢活性的双氢睾酮（DHT），这一过程是不可逆的。DHT与雄激素受体结合（睾酮亦与雄激素受体结合，但亲和力较低）后，该雄激素—受体复合物会跨膜转移到细胞核内，激活受雄激素诱导的基因，其中包括控制细胞分裂的基因。所以，如果细胞分裂在前列腺癌的发生中起重要作用，那么探讨遗传学及环境对雄激素分泌和代谢的影响就很有必要，由此我们可能找到前列腺癌的病因。

三、外源性因素

（一）饮食

日本男性前列腺癌的发生率是北美男性的1／30，但北美的日本移民在生活了一到二代后，其后裔的前列腺癌死亡率达到当地居民的1／2。这一现象提示我们，饮食和环境因素可能比遗传因素在前列腺癌的发生中起更重要的作用。西方饮食富含动物脂肪、蛋白和精细糖类，而纤维素含量较少。东西方饮食习惯的差异可能是造成其前列腺癌发病率差异的原因之一。通过对饮食成分的研究发现，有些食物成分与前列腺癌危险因素的增加有关，而有些成分则与前列腺癌危险因素的减少有关。最近的研究焦点集中于脂肪及其亚成分的摄入，包括维生素A及其前体，维生素D代谢产物和植物雌激素等。

1．脂肪至少在20年前，在世界范围内观察到的前列腺癌的死亡率与人均脂肪消费明显相关，据此人们推测：饮食中的脂肪可能在前列腺癌的发生中起作用。虽然这一观察结果对前列腺癌的病因来讲只是提供了一种可能，但随后进行的一系列流行病学研究，包括病例对照和队列研究，对这种推测提供了更为直接的证据。这些研究涉及各种不同前列腺癌危险因素的人群，虽各有不同，但都发现前列腺癌患者与对照组相比摄入了更多的脂肪，因而证明高脂肪摄入与前列腺癌的危险性有关。但这些研究对于摄入不同类型脂肪（植物性与动物性、饱和性与非饱和性）与前列腺癌的危险性有何种关系，并没有给出线索。

为了研究脂肪与前列腺的关系，还进行了多个前瞻性的研究。前瞻性的研究与病例对照研究相比有重要的优势，因为在疾病发生以前已收集了饮食史，所以能消除回忆性误差。

前瞻性研究还报告了有关脂肪摄入与前列腺癌危险的相关性。在夏威夷进行的两项前瞻性研究结果不同。其中一项涉及美籍日裔8000例，随访中有174例发生前列腺癌，未发现与脂肪摄入有关。第二项研究较大（超过20000例，有198例偶发癌）而且是多种族性的，但因饮食史不全而有局限性。尽管如此，摄入高动物脂肪食品的男性前列腺癌危险性增加60％。到目前为止探索饮食与前列腺癌相关的覆盖范围最广的前瞻性研究是卫生执业人员随访研究，涉及40~75岁的男性47855例，均完成了一个有131项的饮食频率问卷。经过4年的随访，300例发生了前列腺癌。脂肪摄入最高的前4位男性比脂肪摄入最低的4位，患前列腺癌的危险性增加80％，但这种关系只限于进展性前列腺癌患者，初步看与动物脂肪有关，尤其是红肉。

在一项检测发生或未发生前列腺癌的患者血浆中某些基本脂肪酸的前瞻性研究中，证实至少某些饮食脂肪成分与前列腺癌有关系。血浆仅亚麻精（十八碳三烯酸甘油酯）的浓度在120例前列腺癌患者中升高。前4位的危险性超过后4位的3倍。红肉是α亚麻精的主要来源。

尽管脂肪摄入与前列腺癌的关系尚未完全弄清，但已发表的研究支持确有此种关系存在。比尔格在1975年提出，饮食脂肪可能通过改变激素环境而影响前列腺癌的发生。有两项研究，一项是给予等热量低脂肪饮食的实验，另一项是有关坚持或不坚持乳、素食的实验，二者都提示：脂肪摄入的减少，尤其是动物脂肪的减少，可以造成血循环中睾酮水平下降。

2．维生素A及β胡萝卜素β胡萝卜素是前维生素A抗氧化剂，可以使破坏DNA的自由基失活，而自由基可造成突变或与肿瘤发生有关的其他遗传学改变，β胡萝卜素除具有清除活性氧合自由基而发挥其抗氧化作用外，还有促进细胞间隙连续点通讯和刺激免疫功能的作用。细胞间隙连续点通讯是保证细胞正常生长和分化的重要机制，一旦遭到破坏就可能在某些因子的作用下导致细胞恶变。维生素A在细胞分化和增强细胞膜通透性中起重要作用，因而可将其作为化学防癌剂，这一点也引起研究人员相当大的兴趣。Hirayama在1979年的1篇报告中指出：这些化合物与前列腺癌的危险性有关。在一项涵盖256118例日本人的前瞻性研究中，每日摄入绿色、黄色蔬菜（β胡萝卜素的主要来源），结果前列腺癌的死亡率下降60％。随后有大量的研究在某些方面阐明了维生素A复合物与前列腺癌危险性的关系。然而，很多研究发现随着维生素A摄入的增加，前列腺癌危险性也增加，但另外很多研究则相反。文献似乎更支持β胡萝卜素有保护作用，但研究结果亦不很一致。除了有关饮食的研究，还有4项前瞻性研究和1项病例对照研究，探讨血浆维生素A化合物的水平和前列腺癌危险性的关系。这些研究较一致地观察到前列腺癌患者较对照组有较低的维生素A，但都没有经过统计学检验。总体来讲，维生素A复合物改变前列腺癌危险性的流行病学证据还不确凿。

3．维生素D目前有关维生素D与前列腺癌危险性关系的资料有限，但在过去几年中二者之间的联系日益引起注意。人类维生素D的活性代谢产物1，25-二羟基维生素D［1，25（OH）2-D］可抑制培养的正常前列腺上皮和前列腺癌上皮细胞的增生，在前列腺细胞分化中起一定作用。有关饮食来源或皮肤在阳光下合成的维生素D与前列腺癌的关系，还没有报告；实际上，这些来源的维生素D和循环中1，25-二羟基维生素D之间的关系尚不十分清楚。一项有关血浆1，25-二羟基维生素D的前瞻性研究发现，在有明显临床表现的前列腺癌患者中，1，25-二羟基维生素D的水平明显低于正常人。

4．植物雌激素亚洲男性的前列腺癌发病率很低，而亚洲人的饮食中富含豆类、谷类和蔬菜。大量研究发现，进食豆类、水果和谷类会降低多种肿瘤的发生，包括前列腺癌。深入研究发现了植物雌激素具有抑癌作用。植物雌激素是植物中非甾体类物质，具有弱的雌激素生物活性，包括大豆中的异黄酮、谷类中的木脂素和蔬菜水果中的黄酮类物质。多种动物实验表明，摄入上述物质可在多种动物中抑制肿瘤的发生，而到目前为止，还没有因摄入这些物质能够增加肿瘤发生的报告。经检测，亚洲男性血液循环中的植物雌激素代谢产物水平比白种人高许多。植物雌激素可能在亚洲男性的低前列腺癌危险性中起一定作用。这些雌激素化合物可能通过对前列腺雄激素受体结合位点的弱竞争作用或其他机制，减弱雄激素对前列腺的作用。进一步的研究发现，这些植物激素能够抑制5α-还原酶、芳香化酶、酪氨酸特异性蛋白激酶、DNA端粒酶的活性，具有抑制血管形成、抗氧化的作用，可能最终抑制肿瘤的发生。

（二）性传播疾病

在过去25年里，大量研究分析了各种性活动因素与前列腺癌的关系（初次**年龄、**频率、性伴侣数目、性传播疾病病史等）。其中多数研究结果大相径庭，原因可能是，要精确了解患者所讲述的内容十分困难。虽然如此，流行病学研究一致得出：前列腺癌危险性增加与性传播疾病病史有关，尤其是淋病。研究表明，有此病史的男性，前列腺癌危险性增加2～3倍。然而，迄今为止，试验或流行病学证据尚不多，并不能确定前列腺癌是由性传播疾病直接造成的。换句话说，性传播疾病可能反映了性活动，进而反映个体的雄激素的状况。

（三）输精管结扎术

Honda及其同事首先提出输精管结扎术与前列腺癌之间存在正相关。他们发现，在全部人群中这种关系没有统计学显著性，但在相对年轻的男性（